癌症T细胞疗法：特异性功能TCRs和CARs的安全性整合

过继T细胞（ACT）疗法，包括TIL、TCR-T和CAR-T细胞，已证明对一定比例的患者和癌症类型具有临床疗效。CD19-CAR治疗各种晚期B细胞恶性肿瘤的临床成功，包括对一些白血病患者的治疗反应，推动了ACT领域的发展。然而，复发仍然是个问题，尤其是淋巴瘤。此外，由于各种原因，ACT治疗非血液系统实体瘤的疗效相对有限。事实上，除了输注前的淋巴细胞收集和制造外，ACT失败还可归因于转移后的几个生物学过程，包括（i）低效的肿瘤转移、浸润、扩增和保留，（ii）慢性表达的抗原加上共刺激信号不足导致的T细胞耗竭，（iii）由肿瘤细胞和抑制性免疫浸润介导的肿瘤微环境（TME）中的一系列屏障，（iv）肿瘤抗原异质性和丢失，或抗原呈递机制的下调，（v）获得肿瘤固有的抵抗机制，如细胞凋亡，以及（vi）患者中各种形式的毒性和其他不良事件。亲和力优化的TCRs可以改善T细胞功能，创新的CAR设计以及基因修饰策略可以将具有特异性功能的CAR安全性整合到T细胞中。协同工程策略不仅可以直接支持转移的T细胞，还可以阻断TME中的抑制性屏障，利用内源性先天免疫和适应性免疫。在此将回顾近年来开发的一系列引人注目的T细胞协同工程策略，包括编辑工具、受体和基因，以增强ACT对肿瘤的控制，其中越来越多的策略正在推向临床。

01简介

CD8 T细胞在控制实体癌中发挥着关键作用，但要做到这一点，它们必须成功到达并穿透肿瘤，在抑制性TME中扩增并持续存在，还必须特异性识别肿瘤细胞并连续杀死它们。已经证明，T细胞依赖于指向肿瘤的线索，但局部产生的趋化因子和T细胞表达的趋化细胞因子受体（R）之间经常存在不匹配。此外，T细胞运输涉及沿异常肿瘤血管系统的迁移，该血管系统可以上调一系列抑制性配体/受体，包括FasL（CD95L）、程序细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）、PD-L2、内皮素B受体（ETBR），包括腺苷，前列腺素E2（PGE2）和对杀伤性T细胞具有抑制作用的IL-6。此外，沿着肿瘤血管的粘附分子表达失调会阻碍T细胞的附着、滚动和跨内皮迁移进入肿瘤，癌症相关成纤维细胞（CAFs）可以产生和重塑致密细胞外基质（ECM），其中不包括T细胞（图1）。事实上，在外渗过程中，T细胞必须主动降解内皮下膜和ECM，包括硫酸乙酰肝素蛋白聚糖。

▲图1 T淋巴细胞控制实体瘤的障碍：T细胞在向实体瘤转移和迁移方面面临挑战，在肿瘤内，T细胞通常会遇到恶劣的环境，包括低氧水平、酸性pH以及对有限营养和能量来源的竞争。此外，T细胞可能面临慢性抗原暴露或抗原丢失、共刺激不足以及肿瘤细胞和抑制性免疫浸润产生的一系列免疫抑制受体和分子。

肿瘤会随着时间的推移而进化，包括对浸润性CD8 T细胞的反应，并建立肿瘤和免疫抑制微环境，以支持其生长并抑制内源性免疫系统，会迅速使其衰竭或功能障碍。这是由肿瘤细胞和抑制性免疫浸润（包括Tregs、M2肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和MDSCs）表达的抑制受体和分子共同促使而成的。肿瘤细胞还可以上调固有的抵抗机制，如对外源性凋亡的抵抗以及抑制性受体，如PD-L1，脊髓灰质炎病毒受体（PVR/CD155），和T细胞活化的V结构域Ig抑制剂（VISTA）。此外，它们可以产生一系列抑制分子，包括腺苷、PGE2，血管内皮生长因子（VEGF），和转化生长因子β（TGFβ）。值得注意的是，在缺氧条件下，TAMs（肿瘤中丰富的免疫细胞）也会大量释放PGE2和腺苷，通过激活G蛋白偶联受体和蛋白激酶A（PKA）来抑制T细胞。肿瘤细胞也在竞争营养，如葡萄糖和T细胞所需的氨基酸（如色氨酸、赖氨酸和精氨酸），从而使它们进入应激反应。此外，在很大程度上由于肿瘤细胞代谢旺盛，环境通常是酸性的，对T细胞具有高度抑制作用。最后，由于其异常的血管系统，TME通常也缺氧，并且可能会有大量有毒代谢产物，如犬尿氨酸，所有这些都可能对T细胞功能和生存不利（图1）。

02设计T细胞的工具

细胞工程的技术进步正在重塑临床格局。稳定或短暂的编辑可以有效地改变T细胞以及其他细胞的功能，包括间充质干细胞（MSC）、造血干细胞、B细胞、γ-ΔT细胞、自然杀伤（NK）细胞、和巨噬细胞等。可以通过沉默、纠正或过表达靶点，或通过转录基因的RNA干扰来破坏。为了评估新产品的安全性，可以使用mRNA电穿孔瞬时改变功能。对于持久性修饰，可以采用基因组编辑的各种工具，包括转录激活剂样效应核酸酶、锌指核酸酶、CRISPR和病毒载体，如腺病毒、腺相关病毒、以及γ-逆转录病毒和慢病毒。

在早期临床试验中，CRISPR-Cas9工程化的T细胞在基因敲除（例如，TRAC、TRBC和PD-1）和基因敲入（例如，进入TRAC基因座的新TCR）方面都证明了安全性。CRISPR，正在为现成的异体T细胞产品铺平道路，这些产品可以克服移植物抗宿主病（GVHD）和宿主异基因排斥反应，并且应该大大降低细胞治疗的成本，能够治疗经过大量预处理的患者（即，患者可能是淋巴细胞减少型的，并且没有足够的T细胞），并允许快速递送更均匀的T细胞产物。值得注意的是，在最近一项针对复发儿童T细胞白血病的1期研究中，现成的抗CD7 CAR T细胞，即通过胞苷脱氨作用编辑的CRISPR碱基，靶向CD52、CD7和TCRβ链，显示出强大的活性。

慢病毒和γ-逆转录病毒载体临床上也广泛安全地用于产生CAR T细胞。事实上，由于其高效且相对易用，慢病毒载体和γ-反转录病毒载体很可能成为临床前研究的支柱，以及在可预见的未来用于临床，与CRISPR等其他新兴技术相结合。研究人员直致力于优化逆转录病毒和慢病毒转导方案，用于原代人类T细胞的基因修饰，以及最近的CRISPR-Cas9和碱基编辑。还建立了强大的逆转录病毒转导和扩增小鼠T细胞的方法，以在完全相同免疫系统（即C57BL/6小鼠）的背景下评估协同工程策略。事实上，内源性免疫浸润可以阻碍ACT，但通过合理的协同工程或/和组合治疗，它可以被重新编程以控制中路。因此，同基因肿瘤模型是开发有效的下一代T细胞疗法的一个非常重要的工具。

开发协同工程化策略可以安全改进基于TCR和CAR的T细胞疗法，为此可开发一种慢病毒载体，使受体有效表达和携带基因在原代人T细胞中的独立激活诱导表达成为可能。这种一体化载体不仅有助于降低病毒生产成本，而且还确保所有具有受体的转导的T细胞也携带基因，反之亦然。如果TCR或CAR和基因货物都是组成性产生的，它们可以从单个启动子表达，并在转移载体上通过小核糖核酸病毒2A肽序列（P2A）或内部核糖体进入位点（IRES）分离。然而，为了限制全身毒性，限制TME的基因表达，通过将其与IL-2最小启动子（6xNFAT）融合，T细胞活化依赖性启动子样活化T细胞核因子（NFAT）反应元件下，可能是优选的。

在一项研究中，首先评估了经典的双启动子和双向载体，但观察到它们分别受到转导细胞中基因表达和启动子泄漏干扰的限制（图2A，B）。为了避免这些问题，构建了一个双反向载体（图2C）。对于双反转载体，我们观察到与其他载体相比，活化细胞中的高转导效率和更高的基因共表达水平，但该设计与低慢病毒滴度有关。假设低滴度是由于Dicer或Dicer亚型介导的双链核糖核酸切割，该切割是HEK293T细胞中慢病毒产生过程中聚合转录产生的结果，这是由于5′LTR和反向hPGK启动子都是活性的（图2D）。

▲图2 使CAR或TCR的组成型表达和基因货物的激活诱导型表达成为可能的慢病毒载体设计比较：（A）对于双正向有义启动子，6xNFAT和hPGK都以正向有义方向定向，hPGK必然位于诱导型启动子的下游。在用载体转导的T细胞活化时，基因A和基因B都表达，但存在转录干扰。（B）对于双向载体，组成型启动子的强增强子元件的紧密接近驱动非活化细胞中的诱导型启动子转录。（C）双启动子反义载体与启动子泄漏或转录干扰无关。（D） 左图：双启动子反义载体产生低慢病毒滴度，这是由于在HEK293T细胞中由会聚转录和随后的Dicer介导的切割产生的dsRNA。右：克服低病毒滴度的解决方案是共表达RNA干扰抑制蛋白（NovB2），并通过用完整的CMV启动子取代基于RSV的截短的5′LTR来促进ssRNA转录，该启动子含有四个NF-κB结合基序，并在培养上清液中添加TNFα。

03TCRs与CARs对比

临床上用于癌症ACT的两种主要受体类型是TCRs和第二代（2G）CARs。简言之，TCRs是一种天然的异二聚体跨膜受体，每条链由一个可变区和一个恒定区组成。每条链上的可变区域包括三个由框架区域分隔的互补性决定区域。TCR细胞表面的表达和功能取决于与CD3复合物的结合，该复合物包括ζ、γ、ε和δ链（图3A）。TCR识别由人类白细胞抗原复合物（HLA；CD8 T细胞为I类，CD4 T细胞是II类）在肿瘤细胞或抗原呈递细胞APC表面呈递的细胞内处理的抗原肽peptide，其数量众多且高度可变，并且有效的TCR-HLA-p接合将通过CD3复合物触发细胞内信号级联反应（图3A）。

▲图3 TCR与2G CAR的示意图。（A） TCRs包括一个α链和β链，每个链由一个可变区和一个恒定区组成，可变区与人类白细胞抗原受体（HLA-p）呈递的抗原肽结合。TCRs与CD3复合蛋白相关，包括ε、γ、δ和ζ链。ζ链上发现的基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）在产生TCR-HLA-p结合时启动细胞内信号传导。CD8+T细胞表达的TCRs与I类HLA-p结合。CD8辅助受体与HLA共同作用。（B） 第二代（2G）CAR由肿瘤抗原结合结构域（通常是scFv）、跨膜结构域和胞内结构域组成，前者融合到连接子/铰链，后者包含CD3ζ以允许靶结合时T细胞激活的信号1，以及1个或多个共刺激胞内结构域，如CD28或4-1BB，促进信号2。CAR以不依赖HLA的方式与细胞表面表达的靶抗原结合。

TCR-T细胞治疗的一种方法是直接从活检中富集和扩增自体T淋巴细胞（即TIL治疗），以便与高剂量IL-2一起再灌注到患者体内，第二种方法是设计具有特定TCR或TCRs的外周T细胞输注到患者体内。

CAR是合成受体，包括细胞外配体结合结构域，通常是抗体衍生的单链可变片段（scFv），与细胞内共刺激和激活结构域融合，通常衍生自CD28或4-1BB、和CD3ζ的细胞质区，因为CAR以非HLA限制性的方式识别肿瘤抗原，原则上它们可以设计靶向任何抗原，只要它是细胞表面表达的，包括蛋白质、碳水化合物、神经节苷脂，甚至致癌免疫肽（即靶向HLA复合物内的致癌肽）。靶标结合触发CAR二聚化，从而激活T细胞。

值得注意的是，每个CAR组分包括所用的scFv（亲和力、表位接近性、序列）、铰链或间隔区（长度、柔性、序列），跨膜结构域（TMD；通常是疏水性α螺旋），共刺激胞内结构域的选择，和所使用的CD3ζ免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM）序列都可以影响CAR T细胞表型、适应度和功能。总体而言，与4-1BB相比，CD28结构域与更快的蛋白质磷酸化变化有关，基于CD28的CAR比基于4-1BB的CAR更能对抗表达较低水平抗原的肿瘤。基于CD28的CAR的慢性激活驱动经典的T细胞耗竭程序，而基于4-1BB的CAR进入新状态，转录因子FOXO3的激活导致功能受损。此外，在低肿瘤抗原（TA）密度的情况下，对CAR内结构域进行序列修饰以更好地结合CD3ε和LAT增强T细胞的激活，并且IL-2受体β链（IL-2Rβ）的JAK–STAT信号结构域已在CAR内域中编码，赋予细胞因子信号传导并改善抗肿瘤反应。

04TCR-T细胞疗法

在临床或临床前测试了多种TCR，包括靶向肿瘤相关抗原（TAA）的TCR，如MART1、gp100 NY-ESO-1、 MAGE-A3和MAGE-A4等，此外，TCRs也识别人类病毒衍生的靶标，如HPV-16 E6/E7，还包括新抗原如KRAS。

值得注意的是，肿瘤相关抗原TCR 虽然通常亲和力弱得多，并且表达密度低于 CAR，但可以诱导完全 T 细胞活化，以响应少于 100 个肽-HLA 复合物。相反，CAR-T细胞激活需要每个APC超过1000个靶点。鉴于这种敏感性，通常靶向TAA的TCR-T细胞会导致患者出现毒性，MART1和gp100特异性TCR-T细胞转移与皮肤、眼睛和耳朵的损伤有关。此外，在一项试验中，亲和力增强的MAGE-A3靶向TCR-T细胞由于与MAGE-A12在大脑中表达的交叉反应性而引起严重毒性和两例死亡，在第二项试验中，由于与源自蛋白肽的肽的交叉反应而引起致命心脏毒性。相反，对于上皮癌，HPV相关抗原E6或E7靶向的TCR已证明具有临床疗效，更高功能亲和力的TCR-T细胞具有更好的反应。最近，一项首次人体临床试验（NCT02876510）证明了用靶向多种HLA-p癌症靶点的自体个性化TCR-T细胞治疗患者的安全性和可行性。

转导表达亲和力增强的HLA-A2限制性NY-ESO-1特异性（A2/NY）TCR的自体T细胞，在治疗转移性滑膜肉瘤中具有治疗前景，总有效率为50%。最近首次观察到，在A2/NY TCR-T细胞（连同NY肽脉冲DC疫苗接种和PD-1阻断）治疗的患有NY+未分化多形性肉瘤的HLA-A2+患者的疾病进展时，NY的启动子区存在广泛的甲基化，其肿瘤完全消失。

在对A2/NY TCR（BC1）进行的广泛研究中，该TCR最初是从一名长期存活的癌症患者克隆出来的。NY-ESO-1在很多癌症中表达，包括滑膜肉瘤、黑色素瘤和卵巢上皮癌，但在健康的成年组织中，它仅表达于男性生殖细胞。A2/NY TCRs已在临床上证明了安全性、持久性和抗肿瘤活性，包括亲和力增强的TCRs。BC1-TCR在序列上与充分研究的1G4-TCR几乎相同，并且已得到1G4和1G4变体与A2/NY复合物的晶体结构。通过基于结构的计算设计（使用蛋白质数据库中1G4:A2/NY，2BNR的晶体）和自由能计算，开发了一个增加亲和力的A2/NY TCR小组，该小组包括β链和α链可变区的1到4个氨基酸置换（图4A）。

▲图4 改善TCR-T细胞功能和安全性的策略：（A）TCR亲和优化以增强工程化T细胞的功能。（B）T细胞可以被共工程化以表达自杀开关，例如截短的（T）EGFR或CD20，其可以通过单克隆抗体给药靶向ADCC。（C） 诱导型iCasp9系统在应用使融合蛋白二聚化的小分子时触发细胞凋亡。（D）将外源性（ex）TCR引入T细胞可能导致与内源性（末端）TCR链错配，但这可以通过敲除T细胞受体α链（TRAC）和β链（TRBC）位点来避免。（E）克服链错配对的其他方法包括引入非天然二硫键，在恒定区中反转“孔中旋钮”以在空间上阻碍与内源性链的结合，TCR 鼠源杂交或引入完整的鼠恒定区，胞内拉链和结构域交换，或开发单链TCR。（F）可通过将胞内共刺激域融合到CD8共受体α链而将共刺激引入TCR-T细胞，CD8辅助受体的过表达也可以使CD8限制性TCRs在CD4+T细胞中发挥作用。

有趣的是，亲和力增强的TCR-T细胞的效应器功能增加，但超过了天然TCR亲和力的上限（~5-1 μM）活性水平下降（图4A，右侧）。这种活性的减弱可能部分是由于受损的系列TCR触发，可以通过用增加NY肽脉冲HLA-A2+靶细胞来提高TCR-T细胞的功能。

▼表1 涉及提高CAR T细胞安全性的协同工程策略的临床试验

（注：clincaltrials.gov数据截至23年4月27日）

如前所述，一些TCR是共受体依赖性的，这意味着源自CD8+T细胞的TCR如果被改造成CD4+T细胞，则可能没有功能，反之亦然。然而，ACT可能需要CD8+和CD4+TCR-T细胞的混合物。一种解决方案是与TCR及其相应的辅助受体共同培养。此外，共刺激可以直接构建到CD8共受体胞内结构域中，以改善对肿瘤抗原的反应并增强TCR-T细胞对肿瘤的控制（图4F）。作为整合共刺激的替代解决方案，TCR-T细胞可以与嵌合共刺激受体（CCR；即不包括CD3ζ内结构域的CAR）共同构建。

05CAR-T细胞疗法

某些B细胞恶性肿瘤的抗CD19-CAR T细胞治疗是迄今为止最成功的ACT形式，并证实了一些疗效。值得注意的是，在多个独立治疗中，难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的完全缓解率超过80%。然而，患者复发是在所难免的，只有三分之一的成熟淋巴瘤患者有长期反应。虽然实体瘤仍然是CAR治疗的挑战（图1），但令人鼓舞的是，最近几项试验，已经证明了不同水平的临床疗效，包括靶向HER2用于治疗肉瘤、GD2用于治疗神经母细胞瘤和弥漫性中线神经胶质瘤、IL-13Ra2用于胶质母细胞瘤、EGFR用于胆道癌、间皮素用于恶性胸膜病、Claudin-18.2用于胰腺癌的CAR。其中抗GD2-CAR T细胞治疗神经母细胞瘤的总体疗效为63%。此外，抗GD2-CAR自然杀伤T（NKT）细胞在神经细胞瘤患者中表现出客观的疗效和安全性。

对于CAR治疗，在患者中观察到的一些最常见的副作用是细胞因子释放综合征（CRS）、脱靶效应、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANs）、过敏反应、肿瘤溶解综合征和感染。大多数病例通常通过支持性护理、类固醇和免疫抑制药物进行治疗，一些患者需要重症监护。CAR T细胞进一步协同分泌有效的免疫调节分子，如IL-12，可能会产生更强的副作用。因此，使用自杀开关（表1，图4B，C）或增强安全性的CAR设计，将对安全地将有效的下一代CAR疗法推向临床至关重要。

优化CAR以增强功能和安全性

CAR最早由Eshhar及其同事于20世纪80年代末发明，目的是使T细胞能够以非HLA限制的方式识别靶抗原并对其作出反应。CAR经过多年的发展，包括如上所述的内置共刺激（即2G和3G CAR，图3B），实现了卓越的持久性和肿瘤控制。近年来，一系列创新的优化 CAR设计出现，这些设计可以增强安全性和T细胞功能。例如，在分裂CAR设计中（图5A），靶向一对TA的两个受体共表达，其中一个CAR包括CD3ζ内结构域，另一个共刺激域。因此，只有当两个CAR都与各自的TA结合时，T细胞才能被完全激活。然而，如果T细胞被工程化以表达两种全功能CAR（双CAR）（图5B）或包含两种靶向不同TA的scFv的串联CAR（图5C），则任一TA的结合都可以触发T细胞激活。Roybal等人开发的创新SynNotch系统（IF-THEN门控）包括一种针对一种抗原的合成Notch受体，该受体在结合时驱动常规CAR针对第二种抗原的转录（图5D）。上述AND-和IF-THEN设计的目的是有利于直接在TME中激活CAR T细胞，并将患者的毒性降至最低。

▲图5 优化CAR的示例：（A）对于分裂CAR，两种受体都必须与其各自的靶抗原共识别，以触发完全的T细胞激活。（B）对于双重CAR，如果任一CAR与靶抗原结合，就可以激活T细胞（C）串联CAR在同一受体中包含两种scFv，靶向两种不同的抗原，仅一种结合就足以激活T细胞。（D）对于SynNotch CAR，抗原结合触发针对第二种抗原的常规CAR的转录和细胞表面表达。（E）在两种CAR共结合抗原时，LAT和SLP-76的结合驱动连接CAR信号传导。（F）对于基于衔接子的CARs，T细胞不直接结合肿瘤细胞。相反，CAR特异性地与结合肿瘤抗原的标记衔接分子结合。例如，SUPRA CAR在其外结构域中包含拉链，并且需要给予与拉链（衔接蛋白）融合的肿瘤靶向scFv。（G）对于抑制性iCAR，将靶向健康组织细胞上发现的抗原的scFv与抑制性内结构域（如PD-1）融合，在2G CAR脱靶时阻断T细胞信号传导，降低毒性。

一种非常有创意和有效的LINK平台，该平台包括双CAR系统，一条链连接到LAT，另一条连接到SLP76。在TA共识别后，这些信号分子从ZAP-70下游开始共定位并触发T细胞激活（图5E）。另一个创新平台，其包含zip CAR T细胞（在细胞外结构域中存在亮氨酸拉链）和zipFv（一种肿瘤靶向scFv适配器，具有结合zip CAR T细胞的拉链）（图5F），另外一种预防肿瘤外毒性的安全方法是共表达抑制性iCAR，该CAR包含scFv，该scFv识别在与抑制性内结构域融合的健康组织上发现的抗原，例如来自PD-1或CTLA-4的抗原（图5G）。这样，如果2G CAR与其靶抗原结合，但在健康组织上，iCAR将消除或抑制T细胞的激活，从而降低毒性。

组合与门控策略的一个明显缺点是，任一抗原的丢失都会导致肿瘤逃逸。而双重和串联CAR有助于防止TA丢失，并被用于血液瘤临床试验（CD19/CD20和CD19/CD22）。相比之下，涉及蛋白质衔接子提供了高度的通用性，因为可以靶向多种不同的TA，但产生重组蛋白的成本增加，药代动力学和生物分布方面存在挑战，以及免疫原性的风险，特别是在重复给药时。

展望

正在开发的针对癌症的下一代TCR和CAR T细胞疗法具有巨大的转化潜力。改善更多患者和癌症类型的临床结果将需要仔细选择靶抗原、受体类型和设计以达到更高的疗效、提供TME中发挥作用的共刺激和阻断抑制机制。此外，将T细胞疗法与其他形式的癌症治疗相结合可能增强疾病控制效果。此外，在一个临床前卵巢模型中证明，无毒的低剂量放射治疗（LD-RT）可以触发TME的变化，以逆转免疫微环境，重新编程髓细胞，并能够对个性化组合免疫治疗产生反应。探索LD-RT与ACT的组合可能为更高的临床疗效提供可行性方向。

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